Trở lại trường Hogwarts năm học thứ sáu, Harry Potter sẽ trải qua một hành trình đầy kịch tính. Cậu được chào đón bởi giáo sư Horace Slughorn, người cung cấp cho cậu kiến thức sâu rộng về Độc dược. Quyển sách có tên "Hoàng tử lai" với những ghi chú bí ẩn, vô tình giúp Harry cải thiện đáng kể khả năng ma thuật của mình. Trong khi đó, thầy Dumbledore tiết lộ những ký ức về quá khứ đen tối của Voldemort, hướng dẫn Harry khai thác điểm yếu của kẻ thù trong cuộc chiến sắp tới. Draco Malfoy, đối thủ không đội trời chung của Harry, lại có những hành động khả nghi khiến cậu nghi ngờ hắn là nội gián của Voldemort. Cuộc sống thường nhật của học sinh Hogwarts cũng không kém phần hấp dẫn với những trận cầu Quidditch căng thẳng, tình yêu đầu đời của tuổi mới lớn, cũng như những mối quan hệ bạn bè phức tạp. Ron hẹn hò với Lavender Brown, khiến Hermione ghen tuông, trong khi Harry lại phải đối mặt với tình cảm của mình dành cho Ginny Weasly, em gái của Ron. Khi thế lực của Voldemort gia tăng, cuộc chiến chống lại thế lực hắc ám trở nên gần kề hơn, buộc các học sinh Hogwarts phải đối mặt với những hy sinh và mất mát không thể tránh khỏi.
